磷脂酰肌醇三磷酸激酶（phosphatidylinositol 3'-kinase, PI3K）与Akt（蛋白激酶B，PKB）是位于哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin, mTOR）丝氨酸/苏氨酸激酶上游的重要信号分子。PI3K的激活能调控Akt，从而促使mTOR发生磷酸化，形成PI3K-Akt-mTOR信号通路。这一信号通路在细胞的分化、迁移、增殖、存活及代谢等多种生理功能中起着至关重要的作用，备受关注。

PI3K有三种亚型：Ⅰ-PI3K、Ⅱ-PI3K和Ⅲ-PI3K，其中Ⅰ-PI3K通过转化磷脂酰肌醇（PI）为磷脂酰肌醇三磷酸（PIP3）来激活信号通路。该过程依赖于细胞外生长因子（如EGF、VEGF、GF、胰岛素、IGF-1等）与细胞膜上受体酪氨酸激酶的结合。这一结合引起受体的二聚化与自身磷酸化，进而招募PI3K调节亚基改变其构象，促使PI3K的激活。

PIP3作为第二信使，招募PDK1至细胞膜，从而介导Akt的激活。Akt有三种异构体：Akt1、Akt2和Akt3，其中Akt1主要参与细胞的生长与存活；Akt2与代谢调节紧密相关；而Akt3则在脑发育等过程中发挥重要作用。PI3K/PDK1介导的Akt激活使TSC1/2复合体失活，解除对mTOR的管控，进而导致mTOR的磷酸化和活化。Akt还可直接使mTOR的Ser2448位点磷酸化，进一步激活mTOR。

另一方面，细胞的营养和能量状态（如ATP/ADP比率降低）也会通过AMPK的激活，对mTOR进行调控。此外，Akt可通过靶向GSK3β的磷酸化抑制其活性，从而使Cyclin D1稳定积累。同时，Akt通过磷酸化CDK抑制p21和p27，从而调节细胞周期。PTEN作为Akt的负调控因子，能够将PIP3去磷酸化为PIP2，从而降低PIP3浓度，减少Akt的激活。因此，PTEN在PI3K-Akt途径中发挥着重要的负调控作用。

mTOR是细胞代谢、增殖、分化和存活的调控中心，包含两个复杂的复合物：mTORC1和mTORC2。其中，mTORC1由mTOR、mLST8（又称GβL）、Raptor和PRAS40组成，对雷帕霉素敏感；而mTORC2则由mTOR、mLST8、Rictor、mSin1和protor组成，对雷帕霉素不敏感。mTORC1中的Raptor负责调控S6K1和4E-BP1的磷酸化，从而调节翻译的起始及其他与生长相关的过程。相对地，mTORC2中的Rictor控制Akt在Ser473位点的磷酸化，参与SGK1和PKCα信号转导，影响细胞骨架重排、迁移及侵袭等生物过程。

TSC1/2作为mTORC1的上游调控因子，通过结合GTP的Rheb直接激活mTORC1，而TSC1/2则通过调节Rheb的状态从GTP状态转变为GDP状态来负调控mTORC1。Akt还可以通过非依赖于TSC1/2的途径调控mTORC1，同时PTEN也是其负调控因子。Akt能够磷酸化mTORC1抑制蛋白PRAS40，使其与Raptor解离。在低氧或能量不足的情况下，AMPK可以促使TSC2的磷酸化，提高TSC2对Rheb的活性。DNA损伤通过p53依赖的方式多途径调节mTORC1，并可导致TSC2和PTEN的表达增加，进而抑制PI3K-Akt-mTOR信号通路。

因此，PI3K-Akt-mTOR信号通路在细胞生理状态及人类健康中发挥重要作用，其异常与癌症、免疫功能障碍、神经退行性疾病及多种代谢性疾病的发展密切相关。深入研究PI3K-Akt-mTOR信号通路及其上下游信号分子的功能机制，无疑对疾病的预防和治疗具有重要的理论意义和实践指导价值。这正是尊龙凯时人生就博所提倡的科学研究与临床应用结合的理念，让更多人受益于这一领域的进步。